21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者朱萍 實(shí)習(xí)生皮光宇 北京報(bào)道“生物制劑+合適的生活方式、外用藥物、鍛煉、紫外線暴露的治療方式對于治療銀屑病這種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的慢性病有較好的療效。”近日，北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師張建中教授在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)指出，近年來隨著生物制劑等創(chuàng)新療法出現(xiàn)，“生物制劑+”也逐漸成為醫(yī)生推動(dòng)治療規(guī)范化的方式，為疾病的治療及管理帶來了階段性突破。

據(jù)介紹，銀屑病是一種常見的易于復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，需要藥物持續(xù)治療。以往的免疫抑制類藥物治療易引起患者肝臟和肺的纖維化。在國內(nèi)，銀屑病患者多達(dá)700萬人，病程較長，易復(fù)發(fā)，患者一旦患病，很難治愈，銀屑病被世界衛(wèi)生組織列入“21世紀(jì)人類十大頑癥”之一。

2004年，全球首個(gè)銀屑病生物制劑上市，改變了銀屑病的治療模式。2019年IL-23抑制劑古塞奇尤單抗等多個(gè)白介素抑制劑陸續(xù)在中國獲批，被認(rèn)為是“生物制劑+”時(shí)代正式到來。張建中向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，較之一代生物制劑存在的安全性問題，第二代白介素類生物制劑對于銀屑病等皮膚癥狀的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于第一代，目前通常都采取這一類的創(chuàng)新方案，其具有高效、安全、快速、便捷等特點(diǎn)。

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加強(qiáng)疾病認(rèn)知

據(jù)介紹，在免疫系統(tǒng)疾病中，“牛皮癬”是一項(xiàng)常見疾病。“牛皮癬”是銀屑病的俗稱，是一種由遺傳及環(huán)境因素共同誘發(fā)的慢性、炎癥性的免疫介導(dǎo)疾病。由于疾病治療困難且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，患者常罹患終身。早在2014年，世界衛(wèi)生組織便將銀屑病列為重大慢性疾病。

銀屑病患者組織代表史星翔指出：“由于銀屑病反復(fù)發(fā)作，皮損可能一次比一次嚴(yán)重，因此許多銀友長期被病恥感所困擾，特別容易引起抑郁焦慮、抗拒社交，對于工作、生活都造成了很多負(fù)面影響，很多銀友的人生軌跡甚至都因此改變。”

《中國銀屑病診療指南（2022版）》中明確提出了新時(shí)代銀屑病治療的新目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)癥狀和皮損的完全清除或幾乎完全清除，即沒有銀屑病的皮膚癥狀和體征（PASI 100或PASI 90）。治療目標(biāo)還包括控制及穩(wěn)定病情，減緩疾病發(fā)展進(jìn)程，減輕皮損加重及瘙癢等；避免疾病復(fù)發(fā)及加重，減少藥物近期與遠(yuǎn)期不良反應(yīng)；改善患者生理、心理、社會(huì)功能，提高生活質(zhì)量。

史星翔向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，疾病科普非常重要，尤其對銀屑病患者。很多患者迷信偏方耽誤治療，缺少對疾病的科學(xué)認(rèn)知，作為患者組織，希望患者能夠獲得權(quán)威正確的認(rèn)識(shí)。

對此，專家們也都提到了對患者教育的重要性。如張建中表示，醫(yī)生有責(zé)任對大眾進(jìn)行教育，應(yīng)該讓患者認(rèn)識(shí)到銀屑病是一種慢性病，好了以后會(huì)復(fù)發(fā)，這其實(shí)也堪比“皮膚科的糖尿病、高血壓”，患者需要接受長期治療。“現(xiàn)在生物制劑的藥效以月為單位，短的藥效能維持兩個(gè)月，長的可以達(dá)到五六個(gè)月，甚至七八個(gè)月，患者有長達(dá)九個(gè)月未復(fù)發(fā)的情況，效果較好。”

北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科副主任醫(yī)師關(guān)欣也指出，銀屑病在停藥后易復(fù)發(fā)：“從醫(yī)生的角度最希望患者能夠?qū)χ委熡姓_認(rèn)識(shí)，除了治療，更希望他們及社會(huì)能夠正確平和地認(rèn)識(shí)銀屑病，減少歧視，緩解患者的治病焦慮。中國有句老話‘外不治癬，內(nèi)不治喘’，目前的治療方案已經(jīng)可以幫助患者維持一個(gè)很好的健康狀態(tài)。”

對于如何判斷銀屑病復(fù)發(fā)，張建中教授提到，銀屑病的復(fù)發(fā)是顯露在皮膚表面的，皮損出現(xiàn)即復(fù)發(fā)。由于生物制劑注射入體內(nèi)的半衰期長，起效和往體外排均是一點(diǎn)點(diǎn)排，表現(xiàn)在患者身上就是長時(shí)間不復(fù)發(fā)，之后會(huì)一點(diǎn)點(diǎn)地復(fù)發(fā)，表面出現(xiàn)兩個(gè)、三個(gè)逐漸復(fù)發(fā)。

患者對于生物制劑產(chǎn)生耐藥也有可能導(dǎo)致皮損復(fù)發(fā)。張建中舉例稱，臨床上經(jīng)常看到一些患者剛開始使用生物制劑治療療效很好，但在之后的治療中療效變差了，這種現(xiàn)象叫做“療效衰減”，是一種繼發(fā)性治療失敗，會(huì)導(dǎo)致患者皮損反復(fù)。“當(dāng)患者出現(xiàn)原發(fā)性失效、繼發(fā)性失效，或者當(dāng)前生物制劑出現(xiàn)不耐受的時(shí)候，應(yīng)該進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換，尤其建議優(yōu)先考慮不同靶點(diǎn)之間的生物制劑轉(zhuǎn)換。”

“生物制劑+”

作為患者，史星翔向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，其試過很多種方法，也歷經(jīng)過治療的痛苦及疾病帶來的心理壓力。

張建中也向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者提到一位新疆和田的銀屑病患者治療的曲折經(jīng)歷：因?yàn)楫?dāng)?shù)厝贬t(yī)少藥，該患者吃了4年免疫抑制劑類藥物，已經(jīng)出現(xiàn)了肺部纖維化。“這種藥物價(jià)格便宜，但這類藥物的副作用會(huì)引起肝臟和肺的纖維化，甚至女性也會(huì)出現(xiàn)卵巢纖維化，這一過程不可逆。如果是第二代生物制劑明顯副作用很小。”

上述提到的治療銀屑病的生物制劑通常被分為兩代，張建中介紹稱，第一代是腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑，這類藥物有時(shí)會(huì)影響心血管方面的問題，還可能引起結(jié)核，對于5年前的老生物制劑使用時(shí)要給患者做檢查，以確定患者能否使用，且要對這類患者進(jìn)行嚴(yán)密隨訪，每3個(gè)月、6個(gè)月做一次化驗(yàn)。

隨著2019年TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑，IL-17抑制劑等針對不同靶點(diǎn)的第二代生物制劑陸續(xù)在國內(nèi)獲批上市，銀屑病迎來了革命性的生物治療的時(shí)代。其中，古塞奇尤單抗注射液是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于銀屑病治療的抗人白細(xì)胞介素-23（IL-23）的單克隆抗體，通過阻斷IL-23與細(xì)胞表面IL-23受體結(jié)合，破壞IL-23介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)、激活和細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制IL-23生物活性，對斑塊狀銀屑病發(fā)揮療效。

相較于傳統(tǒng)藥物，關(guān)欣認(rèn)為，以IL-23抑制劑古塞奇尤單抗為代表的創(chuàng)新生物制劑具有精準(zhǔn)度高、起效快、療效高、安全性好、作用持久等特點(diǎn)，在全面深度清除皮損、延長無復(fù)發(fā)時(shí)間方面更具優(yōu)勢。從機(jī)制上看，IL-23是斑塊狀銀屑病致病通路中的上游靶點(diǎn)，靶向阻斷IL-23可以從上游阻斷免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫失衡和消除免疫記憶，從已知致病源頭對發(fā)病進(jìn)行整體調(diào)控，實(shí)現(xiàn)更為深度的皮損緩解。

不過，張建中也援引數(shù)據(jù)指出，在中國使用生物制劑進(jìn)行治療的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國，在中國僅7.1%的患者使用生物制劑進(jìn)行治療，既往治療方案統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，接受過局部治療、系統(tǒng)藥物（非生物制劑）及光療、生物制劑治療的比例分別是73.56%、48%、7.1%；一項(xiàng)2015年基于美國醫(yī)保數(shù)據(jù)的研究顯示：中重度銀屑病患者中，使用光療的占25.6%、使用口服系統(tǒng)治療的占52.4%、使用生物制劑的占37.2%。分析認(rèn)為，中國生物制劑使用率低的原因可能是受生物制劑普及情況、醫(yī)保報(bào)銷、醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)等多方面因素影響。

據(jù)了解，由于部分患者不太了解生物制劑，對其安全性問題有顧慮。對此，張建中向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出這是一種誤解，在銀屑病的各類治療方案中，最安全的是外用藥，最不安全的是免疫抑制劑，這是5年前常用的治療方案，這類細(xì)胞毒性的藥物只殺細(xì)胞，首先殺淋巴細(xì)胞，副作用過大。

“公眾對生物制劑的顧慮可能是來源于第一代，但現(xiàn)在完全不必?fù)?dān)憂。”張建中向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹稱，2019年以后，第二代白介素類生物制劑對于銀屑病等皮膚癥狀的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于第一代，目前通常都采取這一類的創(chuàng)新方案。第二代白介素類生物制劑的特點(diǎn)較多，一是高效，能夠做到PASI 90/100；二是非常安全；三是快速，一個(gè)星期左右就能解決問題，病人體驗(yàn)好；四是便捷，兩個(gè)月或三個(gè)月打一針。

值得注意的是，國家也高度重視銀屑病等慢性病患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)問題，目前2019年所上市的白介素類生物制劑基本上已全部納入醫(yī)保，其中烏司奴單抗注射液（商品名：喜達(dá)諾）進(jìn)入新版國家醫(yī)保藥品目錄2022年1月1日開始執(zhí)行；古塞奇尤單抗銀屑病適應(yīng)癥也被納入新版醫(yī)保2023年3月1日開始執(zhí)行。

這類創(chuàng)新藥物能夠納入醫(yī)保，使得患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)已經(jīng)大幅減輕。 如古塞奇尤單抗從原來的28000元／支降低至醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)為4571元/支。

與此同時(shí)，張建中還特別強(qiáng)調(diào)，在生物制劑治療的基礎(chǔ)之上，還需要做到“生物制劑+”，配合合適的生活方式、外用藥物、鍛煉和紫外線暴露。

張建中介紹稱，色素分布在細(xì)胞核DNA里，色素細(xì)胞核的外面，保護(hù)細(xì)胞核，由于人種色素分布不同，黑人的色素沉淀多，對細(xì)胞核的保護(hù)力較好，所以黑人很少發(fā)生曬傷??產(chǎn)生癌變的情況，白人反之。紫外線易把人體DNA打斷，在修復(fù)、打斷、再修復(fù)的過程中，產(chǎn)生一次錯(cuò)誤便會(huì)導(dǎo)致癌變，這是紫外線與癌變的關(guān)系，但紫外線對于黃種人的銀屑病治療仍有益處。

“紫外線有一定的治療作用，我們一般在夏天會(huì)讓銀屑病患者出去曬太陽，而像北京做不到經(jīng)常曬紫外線，所以就做成紫外線燈，也能治療銀屑病。”張建中補(bǔ)充稱，無論是過去吃藥，還是紫外線燈，對銀屑病的療效只能達(dá)到50%左右，很難做到好轉(zhuǎn)75%。后來目標(biāo)逐漸提升到PASI 75、PASI 90，通過“生物制劑+”的診療方式給銀屑病患者緩解病情、減少復(fù)發(fā)帶來了突破性的進(jìn)步。

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