21世紀經(jīng)濟報道 記者魏笑 實習生宋家哲 深圳報道

非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者數(shù)量龐大，但相關藥物研發(fā)進展緩慢，一直被視為重大難題。

【資料圖】

目前全球超過2億人患NASH，患病率逐年升高。2030年，預計全球?qū)⒂?9億成人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），其中5億將發(fā)展為NASH。

巨大的市場空白也吸引了很多大型藥企布局，雖然吉利德、諾華、諾和諾德等許多制藥企業(yè)均積極研究，但FDA、EMA以及NMPA尚未批準任何一款NASH治療藥物上市。

值得注意的是，近日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予resmetirom治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的突破性療法認定，給該領域帶來了希望。

2022年12月，Madrigal宣布THR-β激動劑Resmetirom治療NASH的III期MAESTRO研究達到了雙重主要終點。當日，其股價大漲268%，市值超過了40億美元。

因均未有產(chǎn)品上市，我國企業(yè)或可在該領域彎道超車。例如，君圣泰的NASH在研項目（HTD1801），是該領域中國首個獲得FDA授予快速通道資格認定的創(chuàng)新藥；目前己在美國完成lla期臨床試驗，試驗結(jié)果達到首要終點及多個關鍵次要終點。

NASH很多患者同時合并有2型糖尿病。數(shù)據(jù)顯示，目前中國成人2型糖尿病患者超過1.2億，合并NAFLD患者人數(shù)超過6000萬。君圣泰的HTD1801除NASH適應癥外，還拓展2型糖尿病(T2DM)適應癥，致力于糖肝共治。目前該項目完成2期臨床試驗，2023年啟動3期臨床試驗。

NASH藥物研發(fā)一直是難題

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括非酒精性肝脂肪變（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關肝硬化和肝細胞癌。

其中，NASH作為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一種嚴重形式，其特征在于脂肪在肝臟中過度堆積，對肝細胞產(chǎn)生應激和損傷，引起炎癥和纖維化，進而發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭、癌癥甚至死亡。

目前，全球超過2億人患有NASH，患病率在逐年升高。2030年，預計全球?qū)⒂?9億的成人患有NAFLD，其中5億將發(fā)展為NASH。

據(jù)弗若斯特沙利文此前發(fā)布的預測數(shù)據(jù)，到2025年全球NASH藥物市場將突破百億大關，達到107億美元，并于2030年達到322億美元，期間復合年增長率為41.8%和24.6%。

但在業(yè)界NASH一直是難題，目前尚無特異性治療方法。據(jù)統(tǒng)計，II期以上NASH新藥管線有三分之一失敗。例如，2020年，Genfit公司的elafibranor在3期試驗中失敗；此前，Gilead公司的selonsertib和諾華/Conatus的emricasan也均未能在3期臨床試驗中取得成功。

雖然Gilead、諾華、諾和諾德等許多制藥企業(yè)均積極研究，但迄今為止，F(xiàn)DA、EMA以及NMPA均還未批準任何一款針對NAFLD和NASH的藥物上市。

2019年6月，諾華宣布FXR激動劑emricasan治療NASH的2b期研究ENCORE-LF未能達到主要終點，沒有改善患有NASH和先前存在肝纖維化的患者的肝臟炎癥或纖維化，鑒于臨床失敗將停止患者治療。

2020年10月，輝瑞在三季報中宣布砍掉處于2期臨床的治療NASH的ACC1/2 雙重抑制劑PF-05221304。臨床2期試驗結(jié)果顯示，高劑量的PF-05221304可能會引起高脂血癥進而增加心臟代謝疾病的風險，因此限制了該藥物的長期使用。

NASH藥物研發(fā)難點在哪？有專家表示，造成這一切的根本原因在于NASH的病因非常復雜，涉及多條通路，多個靶點，多種細胞交叉相互作用。其風險因素包括胰島素抵抗、氧化應激、激素失調(diào)、慢性炎癥、纖維化、免疫因素等。

NASH治療藥物作用機制可分為四類，即改善糖脂代謝異常、緩解肝臟炎癥、降低脂肪毒性減少肝細胞死亡以及抑制或改善肝纖維化，對應NASH的病理狀態(tài)。

其真正病因是體內(nèi)代謝失衡，因此針對糖脂代謝開發(fā)的靶點及對應進入臨床試驗的藥物最多，這種傾向從全球著名藥企NASH在研管線布局中即可瞥見。

此外，F(xiàn)DA嚴格規(guī)定了NASH藥物III期臨床試驗的替代終點，必須采用肝組織穿刺病理學評價，影像學評價、血清學評價不能作為上市審批的主要終點，進一步限制NASH/NAFLD的獲批門檻。

誰能率先沖線？

盡管研發(fā)困難重重，但憑借巨大市場潛力，全球眾多藥企紛紛布局研發(fā)NASH藥物。

總體來看，目前呈現(xiàn)出了兩種不同的研發(fā)模式，一是新藥研發(fā)，二是在已獲批其他適應癥的藥物中，拓展NASH領域。例如Intercept用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的奧貝膽酸。

藥渡數(shù)據(jù)顯示，針對NASH開展的臨床試驗大多集中在臨床I期和II期，分別有65例、155例，臨床III期的開展數(shù)量相對較少，僅20例；靶點布局方面，F(xiàn)XR、GLP-1R、PPAR為臨床試驗申報數(shù)最多的藥物靶點。

2023年將成為NASH產(chǎn)品開發(fā)新元年，主要布局企業(yè)包括Intercept、Madrigal和Akero。Intercept研發(fā)的FXR激動劑“奧貝膽酸”上市適應癥為膽汁性肝硬化。2023年1月，Intercept宣布FDA已接受奧貝膽酸治療NASH引起的肝硬化前期伴有肝纖維化患者的NDA。

盡管“奧貝膽酸”是全球首款在III期臨床中取得積極結(jié)果的NASH藥物，但安全性存在著巨大的爭議，接受奧貝膽酸治療的患者出現(xiàn)了較為嚴重的瘙癢，讓其上市之路充滿了變數(shù)。

進入臨床3期的藥物還包括Madrigal的THRβ激動劑Resmetirom，2022年12月19日，Madrigal宣布從其羅氏引進的THR-β激動劑Resmetirom用于治療NASH的III期MAESTRO-NASH研究達到了雙重主要終點。

研究顯示，Resmetirom不僅能夠緩解NASH，還具有降低心血管風險的治療潛力。同時，Resmetirom在安全性方面也較好，高低劑量組均顯示出了良好的耐受性。最常見的不良反應是治療初期出現(xiàn)的輕中度的腹瀉和惡心。

公布結(jié)果的當日，Madrigal股價大漲了268%，市值超過了40億美元。Madrigal計劃于2023年上半年提交Resmetirom用于非肝硬化NASH伴肝纖維化治療的新藥上市申請。

此外，Akero Therapeutics開發(fā)的Efruxifermin是一款長效FGF21類似物，其半衰期可達到3~4天，可以實現(xiàn)每周1次或每2周1次皮下注射給藥。

2022年9月13日，Akero公布了Efruxifermin治療肝硬化前NASH（纖維化F2-F3）IIb期HARMONY研究的成功結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，第24周時，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg劑量組均達到了改善肝臟纖維化的主要終點以及多個關鍵次要終點。

安全性方面，Efruxifermin最常見的不良反應是腹瀉（高劑量組33%）和惡心（高劑量組33%）。基于上述的積極數(shù)據(jù)，Akero已與FDA就Efruxifermin的III期研究進行了細節(jié)討論，預計將于2023年下半年開始招募患者。

糖肝共治或是未來趨勢

除了國外企業(yè)，歌禮、拓臻生物、眾生等國內(nèi)生物藥企也參與其中。例如，歌禮制藥ASC41治療NASH的研究也進入了臨床II期階段。此前披露的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示，在20名超重和肥胖受試者（此類人群具有NAFLD特征）中，效果較為顯著。

拓臻生物開發(fā)的THR-β靶點管線TERN-501于今年3月在美國啟動了單藥以及與FXR激動劑TERN-101聯(lián)合用藥的2期臨床。在NASH的在研新藥上，拓臻生物還布局了FXR激動劑TERN-101、VAP-1抑制劑TERN-201等。因發(fā)病機制復雜，聯(lián)合治療有望帶來突破。

此外，君圣泰的NASH在研項目（HTD1801），是該領域中國首個獲得FDA授予快速通道資格認定的創(chuàng)新藥；己在美國完成lla期臨床試驗，試驗結(jié)果達到首要終點及多個關鍵次要終點。

該創(chuàng)新分子（HTD1801）由小檗堿及熊去氧膽酸形成。相較于兩者的簡單聯(lián)用，創(chuàng)新分子（HTD1801）有非常獨特的理化特性，表現(xiàn)出水溶性和親脂性的雙重改善。美國FDA書面回復也顯示，基于理化特性、PK及PD的差異性，確認了HTD1801區(qū)別于鹽酸小檗堿、熊去氧膽酸或兩者的簡單聯(lián)用。

君圣泰以創(chuàng)新分子（HTD1801）為基礎進行新藥研發(fā)，除了NASH適應癥外，同時還拓展2型糖尿病(T2DM)適應癥。

值得注意的是，在臨床中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）同時合并有2型糖尿病的病人明顯增多。數(shù)據(jù)顯示，目前中國成人2型糖尿病患者超過1.2億，合并NAFLD患者人數(shù)超過6000萬，然而目前沒有獲批有效治療藥物。

“非酒精性脂肪性肝病和糖尿病是同根同源、互為危險因素的兩類疾病，我們發(fā)現(xiàn)和提出‘糖肝共管’理念來自一些國際的權威文獻，并且依據(jù)這一思維，在國內(nèi)進行了大量的流行病學調(diào)查，我國當下急需將糖肝疾病共防共管。”中國門靜脈高壓聯(lián)盟創(chuàng)始人、東南大學附屬中大醫(yī)院院長助理祁小龍建議。

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