21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 季媛媛 上海報(bào)道 哮喘目前已成為我國(guó)第二大慢性呼吸道疾病，僅次于慢阻肺，是一種慢性氣道炎癥性疾病。國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)布的中國(guó)成人肺部健康研究顯示，我國(guó)患者基數(shù)大，使得疾病的“危險(xiǎn)系數(shù)”不斷增加，患病率逐年攀升。20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%，患者總數(shù)達(dá)4570萬(wàn)，加上20歲以下的患病人群，總共約有6000萬(wàn)哮喘患者。同時(shí)哮喘患者診斷率、治療率均極低，警示哮喘的規(guī)范診斷和治療亟待加強(qiáng)。

在規(guī)范化診斷方面，不少臨床專家表示，需要注意查看患者的所有檢查結(jié)果，特別是血常規(guī)中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。這也是由于，有不少哮喘患者之前已經(jīng)檢查出來(lái)有明顯的嗜酸性粒細(xì)胞增高，但都沒(méi)有引起足夠的重視，往往成為哮喘變得“難治”的癥結(jié)所在。

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廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心、廣州呼吸健康研究院呼吸內(nèi)科陳如沖教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，嗜酸性粒細(xì)胞是一種具有多種功能的細(xì)胞，在人體健康和疾病中發(fā)揮作用。例如，在應(yīng)對(duì)寄生蟲(chóng)的感染、應(yīng)對(duì)病原微生物的防御、維持機(jī)體的組織修復(fù)和代謝方面的穩(wěn)態(tài)，以及腫瘤免疫檢測(cè)等方面，都起到了很重要的生理作用。

“嗜酸粒細(xì)胞增多驅(qū)動(dòng)許多疾病發(fā)生發(fā)展，包括哮喘，鼻竇炎伴鼻息肉，慢性阻塞性肺疾病，嗜酸性肉芽腫性多血管炎，嗜酸性食管炎，嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征等。由于嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)性疾病的臨床癥狀廣泛多樣，缺乏特異性的診斷指標(biāo)，加之醫(yī)生患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)度不足，容易漏診誤診、診斷延遲。”陳如沖教授介紹，在重度哮喘中有一種很常見(jiàn)的類型為嗜酸性粒細(xì)胞哮喘，這一類型的哮喘在國(guó)外發(fā)病率約60%-70%，在國(guó)內(nèi)也是常見(jiàn)的炎癥表型哮喘。臨床需要加強(qiáng)對(duì)這類哮喘的關(guān)注。

重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘治療迎挑戰(zhàn)

嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥是重度哮喘的核心發(fā)病機(jī)制，嗜酸性粒細(xì)胞是關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。研究表明，哮喘發(fā)展過(guò)程中氣道高反應(yīng)性、免疫調(diào)節(jié)和氣道重塑都有嗜酸性粒細(xì)胞參與。嗜酸性粒細(xì)胞程序性壞死，刺激杯狀細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致粘液高分泌和氣道高反應(yīng)性。嗜酸性粒細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒性堿性蛋白和嗜酸粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶等損傷氣道上皮。

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心、廣州呼吸健康研究院呼吸內(nèi)科學(xué)張清玲教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)，中國(guó)成年人中約有4600萬(wàn)哮喘患者，其中6%為重度哮喘患者。重度哮喘被定義為一種需要用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合第二種控制藥物（和/或全身性糖皮質(zhì)激素）才能維持“控制”，或盡管采用了這種療法仍表現(xiàn)為“未控制”的哮喘。重度哮喘患者也可根據(jù)長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素的使用情況進(jìn)行分類。

“從重度哮喘的定義不難發(fā)現(xiàn)，這類人群需要嚴(yán)格的治療規(guī)范，因此在我們臨床工作中重度哮喘的管理具有非常大的挑戰(zhàn)，同時(shí)，由于哮喘經(jīng)常會(huì)有急性發(fā)作，難以控制，給患者的學(xué)習(xí)、生活以及工作帶來(lái)影響，需要我們加強(qiáng)關(guān)注。”張清玲教授指出，嗜酸性粒細(xì)胞在所有的哮喘的疾病中，都有扮演非常重要的角色。

嗜酸性粒細(xì)胞哮喘是重度哮喘最常見(jiàn)的表型，真實(shí)世界中的重度哮喘中83.8%是嗜酸粒細(xì)胞型。納入中國(guó)多中心重度哮喘患者的C-BIOPRED研究表明，使用痰嗜酸性粒細(xì)胞水平（SEC）＞2.5%為界值，76.8％的重度哮喘患者定義為重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。而納入歐洲多中心重度哮喘患者的U-BIOPRED研究表明，使用SEC＞1.9%界值，58.6％的重度哮喘患者定義為重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。兩個(gè)研究的結(jié)果表明，雖然中國(guó)研究中使用的SEC臨界值更高，嗜酸性粒細(xì)胞哮喘占比仍高于西方。

實(shí)際上，也有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前全球范圍內(nèi)重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者治療效果極具挑戰(zhàn)，患者急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)高、需要反復(fù)住院，較其他哮喘的社會(huì)負(fù)擔(dān)增加1~2倍，重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者可能因病情嚴(yán)重惡化而需要住院治療，甚至危及生命。

此外，重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者通常癥狀控制不佳、導(dǎo)致肺功能下降、急性發(fā)作頻率高且損害患者生活質(zhì)量，特別是口服糖皮質(zhì)激素（OCS）相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)高，因此該疾病具有較高的疾病負(fù)擔(dān)。而目前我國(guó)尚無(wú)任何被批準(zhǔn)用于治療重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的生物藥。因此，亟需一種既有效又耐受性良好的療法，從而為患者提供更優(yōu)化的治療方案，減輕重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的疾病負(fù)擔(dān)。

“醫(yī)生在給診斷時(shí)需要注意，全身激素的使用可以快速降低血嗜酸粒細(xì)胞水平，掩蓋相關(guān)癥狀和體征，影響疾病評(píng)估，因此對(duì)于未明確診斷的患者，如病情許可，可在密切監(jiān)測(cè)條件下停用或逐漸遞減全身激素，當(dāng)出現(xiàn)癥狀反復(fù)或完全停用1~2周后，再次復(fù)查血常規(guī)等基礎(chǔ)檢查。”張清玲教授說(shuō)，在選擇藥物治療之前，規(guī)范的診斷不容或缺，臨床醫(yī)生需要在規(guī)范診斷的基礎(chǔ)上給與患者更為規(guī)范的治療。

靶向生物制劑市場(chǎng)前景可觀

根據(jù)《柳葉刀》研究顯示，雖然哮喘控制率比10年前有所上升但總體仍低于發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)城區(qū)哮喘總體控制率僅為28.5%，超過(guò)70%的患者哮喘控制不佳，距離全球哮喘防治倡議（GINA）提出的目標(biāo)仍有較大差距。

這也是由于哮喘在過(guò)去未得到重視。從致病機(jī)制來(lái)看，白細(xì)胞介素-5(IL-5)是關(guān)鍵的細(xì)胞因子，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、增殖和存活有直接作用。當(dāng)人體內(nèi)發(fā)生2型炎癥時(shí)，IL-5信號(hào)從組織傳導(dǎo)至骨髓可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞成熟并增加循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量。嗜酸性粒細(xì)胞異常激活后，脫顆粒釋放具有細(xì)胞毒性的蛋白顆粒，并且通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子等炎性介質(zhì)，造成氣道、心肌、胃腸道、血管內(nèi)皮等人體多器官組織的損害。

而從解決方案來(lái)看，臨床治療規(guī)范性仍待提升。陳如沖教授介紹，既往研究發(fā)現(xiàn)，在支氣管哮喘患者中，嗜酸性粒細(xì)胞炎癥表型約占三分之二，哮喘患者血嗜酸性粒細(xì)胞增高與IL-5密切相關(guān)。在藥物治療方面，最初主要以抗炎治療、口服激素治療為主，通過(guò)抗炎能夠降低炎癥水平以及嗜酸細(xì)胞的水平，但事實(shí)上，長(zhǎng)期的口服激素會(huì)帶來(lái)明顯的副作用使得疾病發(fā)展到后期出現(xiàn)得不償失的反應(yīng)；隨后，吸入激素誕生之后為整個(gè)哮喘治療奠定了基礎(chǔ)，在上世紀(jì)從80-90年代陸陸續(xù)續(xù)開(kāi)始落地臨床應(yīng)用后，對(duì)哮喘的抗炎治療有很大的進(jìn)步；此后，長(zhǎng)效舒張劑落地，聯(lián)合進(jìn)行藥物使用對(duì)于哮喘疾病的管理有較大的改善作用。

“在進(jìn)入21世紀(jì)以后，生物制劑靶向治療的突飛猛進(jìn)，通過(guò)在哮喘嚴(yán)重網(wǎng)絡(luò)中重要的一些關(guān)鍵的細(xì)胞或者關(guān)鍵因子進(jìn)行拮抗，為這部分患者提供了解決方案，改善了患者的生活質(zhì)量，使他們實(shí)現(xiàn)了更好的臨床獲益。”陳如沖教授指出，以在2015年抗白細(xì)胞介素5（IL-5）的治療為例，這一療法經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，通過(guò)眾多臨床前和臨床的研究證實(shí)，靶向結(jié)合IL-5的治療可以減少重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的急性發(fā)作率，改善患者肺功能，從而改善他們的生活質(zhì)量。

對(duì)于靶向IL-5制劑的市場(chǎng)應(yīng)用前景，在陳如沖教授看來(lái)，除了在重度哮喘領(lǐng)域的應(yīng)用，在其他嗜酸細(xì)胞增高的疾病，包括嗜酸細(xì)胞性的胃腸炎、嗜酸鼻竇炎伴鼻息肉等疾病中也有適應(yīng)癥和應(yīng)用的人群。

事實(shí)上，近年來(lái)，包括抗白細(xì)胞介素在內(nèi)的生物靶向制劑市場(chǎng)應(yīng)用規(guī)模不斷擴(kuò)大，不斷用于炎癥疾病、自免疾病、腫瘤疾病領(lǐng)域。近自免市場(chǎng)就有較為廣闊的潛力，弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將由2021年的1,277億美元，增長(zhǎng)至2030年的1760億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場(chǎng)規(guī)模為891億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)的69.8%及80.8%。

“總體上來(lái)看，目前，我們并沒(méi)有看到抗白細(xì)胞介素5在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)比較明顯的不良反應(yīng)和重大的安全事件。針對(duì)哮喘我們說(shuō)嗜酸性粒細(xì)胞或者2型哮喘，2型炎癥通路的一些藥物總體上的效果還是比較好，當(dāng)然我們也需要積累更多的經(jīng)驗(yàn)，特別是真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)的積累，基于更廣泛的人群，更長(zhǎng)時(shí)間的積累，對(duì)于這類藥物長(zhǎng)期的有效性和安全性去進(jìn)行觀察驗(yàn)證。”陳如沖教授說(shuō)。

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