21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道在抗擊新冠疫情中，mRNA疫苗一問(wèn)世就走上巔峰，也把核酸藥物帶上了全球追逐的風(fēng)口。而在近期，小核酸藥物中的siRNA賽道中外藥企進(jìn)展不斷，或?qū)⒋蜷_(kāi)一片新的市場(chǎng)“藍(lán)海”。

近日，國(guó)家CDE官網(wǎng)顯示，正大天晴的TQA3038注射液申報(bào)臨床，這是一款治療慢性乙型肝炎（HBV）的小干擾 RNA（siRNA）藥物，也是正大天晴的首款siRNA藥物。

(資料圖片僅供參考)

而此前，上海舶望制藥有限公司宣布其自主研發(fā)的首款siRNA新藥的1期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已分別于今年5月和7月在美國(guó)和中國(guó)獲得臨床批準(zhǔn)。該藥已于2022年12月在澳大利亞獲批開(kāi)展臨床研究。

上半年CDE官網(wǎng)也公示，上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司以及無(wú)錫潤(rùn)民醫(yī)藥科技有限公司所申報(bào)的“JS401注射液”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得臨床默示許可，適應(yīng)癥為高脂血癥。JS401是一種靶向血管生成素樣蛋白3信使RNA的小干擾RNA（siRNA）藥物。

據(jù)公開(kāi)信息顯示，2018年全球首個(gè)siRNA產(chǎn)品Onpattro獲批，2021年為公司創(chuàng)造了約4.75億美元的凈收入。siRNA布局企業(yè)的成功使得行業(yè)對(duì)該領(lǐng)域高度關(guān)注，如今，本土創(chuàng)新藥企布局siRNA賽道的熱情也在升溫。

對(duì)此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，RNA療法已成為治療多種疾病的有效方式，為靶向致病基因表達(dá)模式提供了更多選擇，具有可高效生產(chǎn)、可提供長(zhǎng)期療效，可降低基因毒性風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)。目前，多個(gè)針對(duì)不同種類RNA的核酸藥物處于研發(fā)階段或已成功上市，而siRNA藥物具有劑量低，給藥頻率少的優(yōu)勢(shì)也是核酸藥物中一個(gè)值得挖掘的賽道。

中外企業(yè)布局siRNA

小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個(gè)到幾十個(gè)核苷酸串聯(lián)組成的短鏈核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通過(guò)干預(yù)靶標(biāo)基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)疾病治療目的。目前小核酸藥物主要包括siRNA藥物和ASO藥物。其中，siRNA是一種具有雙鏈RNA的寡核酸，含有19~21個(gè)堿基對(duì)。在生物體中，siRNA介導(dǎo)的RNA干擾（RNAi）所引起的基因沉默，是一種重要的基因表達(dá)調(diào)控方式，其可特異性引發(fā)靶mRNA 降解，抑制基因表達(dá)。

1998年，斯坦福大學(xué)的Andrew Fire和馬薩諸塞大學(xué)的Craig Mello發(fā)現(xiàn)了siRNA的基因沉默機(jī)制，并因?yàn)楂@得了2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此后到2011年，全球掀起了一股siRNA研發(fā)浪潮。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理，在全球市場(chǎng)，截至目前共有5款siRNA藥物獲批上市，且這些療法均由Alnylam 開(kāi)發(fā)或參與開(kāi)發(fā)，siRNA療法市場(chǎng)幾乎被阿里拉姆制藥（Alnylam Pharmaceuticals）壟斷。阿里拉姆擁有生物技術(shù)領(lǐng)域最好的“RNA干擾”平臺(tái)，該公司已經(jīng)證明了利用當(dāng)前商業(yè)產(chǎn)品將基于RNAi的療法進(jìn)行商業(yè)化的能力。

在2013年，阿里拉姆制藥與The Medicines簽訂許可和合作協(xié)議，后者獲得Inclisiran的全球獨(dú)家許可。2015年后，The Medicines承擔(dān)了該藥全部后續(xù)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的責(zé)任。2019年，諾華耗資97億美金收購(gòu)The Medicines，順理成章將其不少創(chuàng)新產(chǎn)品收入囊中，包括被心血管領(lǐng)域?qū)＜易u(yù)為“心血管疫苗”的RNAi療法Inclisiran，該藥物于2020年12月在歐盟首次獲批，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常，開(kāi)啟了小核酸藥物應(yīng)用于常見(jiàn)慢性病的新篇章。

這也為公司帶來(lái)了相當(dāng)豐厚的經(jīng)濟(jì)收入。Inclisiran在2022年銷售額為1.12億美元，2021年，Inclisiran銷售額僅為1200萬(wàn)美元。諾華在發(fā)布財(cái)報(bào)時(shí)透露，Inclisiran預(yù)計(jì)將于今年下半年在國(guó)內(nèi)獲批上市。而在今年5月，Inclisiran落地粵港澳大灣區(qū)，獲批使用醫(yī)院包括中山市陳星海醫(yī)院、廣州和睦家醫(yī)院等。

談及該藥物的療效時(shí)，香港大學(xué)深圳醫(yī)院助理院長(zhǎng)、心血管綜合內(nèi)科主任姚啟恒教授曾對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道介紹，Inclisiran是全球首創(chuàng)用于降膽固醇的小干擾核酸藥物，能夠精準(zhǔn)靶向肝臟，通過(guò)啟動(dòng)生物細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)機(jī)制，持續(xù)降低患者血液中的LDL-C水平。患者在初始注射及第三個(gè)月的注射治療后，每年僅需接受兩次治療，即可長(zhǎng)久平穩(wěn)地降低LDL-C達(dá)50%以上,Inclisiran有望簡(jiǎn)化現(xiàn)有血脂管理模式，減少患者心腦血管事件發(fā)生。

諾華全球藥品開(kāi)發(fā)總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Shreeram Aradhye日前接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)也表示，市場(chǎng)上也有很多降膽固醇的藥，如他汀類的藥物，但是存在的問(wèn)題就是患者耐受性不佳、依從性也不佳的問(wèn)題，“可能患者在經(jīng)歷了一次嚴(yán)重心臟病事件之后也不會(huì)按照醫(yī)生的囑咐去規(guī)律地服藥，這會(huì)導(dǎo)致膽固醇的水平一直保持在一個(gè)比較高的位置。但是Inclisiran一年只需要注射兩次，對(duì)患者來(lái)說(shuō)非常方便的，這就是我們能夠給市場(chǎng)帶來(lái)的巨大價(jià)值。”

對(duì)此，上述分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，如果諾華Inclisiran在華獲批上市，得益于較好的臨床表現(xiàn)，將壟斷中國(guó)市場(chǎng)且有望不斷放量，市場(chǎng)前景可觀。

仍需破局研發(fā)挑戰(zhàn)

從當(dāng)前市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局來(lái)看，目前國(guó)內(nèi)尚未有siRNA類別的產(chǎn)品獲批，大多處于臨床和臨床前研究階段。

而伴隨著本土研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)，以及專利到期后的集采，創(chuàng)新藥企業(yè)在中國(guó)的產(chǎn)品生命周期正在大幅縮短，這對(duì)致力于開(kāi)拓創(chuàng)新的藥企業(yè)提出了全新的挑戰(zhàn)，在多重挑戰(zhàn)之下，開(kāi)拓新的市場(chǎng)及療法板塊也成為各家企業(yè)聚焦的方向，而從目前的市場(chǎng)格局來(lái)看，多家已經(jīng)爭(zhēng)相布局謀劃核酸藥物這一新興領(lǐng)域。

根據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者檢索數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)，代表企業(yè)包括君實(shí)生物、蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、騰盛博藥、舶望制藥、西安榮清暢等。且有174個(gè)寡核苷酸類藥物建立藥物核心專利的聯(lián)系，一共涉及專利1268個(gè)，收斂同族后564個(gè)，涉及公司313個(gè)。這也意味著后續(xù)核酸藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。

“在創(chuàng)新產(chǎn)品布局上，一定是針對(duì)重大疾病、對(duì)人民群眾健康產(chǎn)生重大威脅的疾病如腫瘤、重大傳染病等。同時(shí)，做藥的核心根本還是臨床價(jià)值。”普華永道中國(guó)內(nèi)地及香港地區(qū)醫(yī)藥醫(yī)療行業(yè)主管合伙人徐佳此前對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，隨著生命科學(xué)的快速發(fā)展，很多學(xué)科交叉領(lǐng)域非常活躍，如mRNA, siRNA, 基因治療等新型治療手段值得市場(chǎng)關(guān)注。

不過(guò)，也與業(yè)內(nèi)人士表示，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)siRNA賽道的原研藥市場(chǎng)都尚未成熟，核酸藥研發(fā)基礎(chǔ)更是單薄，盡管人才技術(shù)團(tuán)隊(duì)還有在研產(chǎn)品看起來(lái)欣欣向榮，但經(jīng)驗(yàn)值極其匱乏，產(chǎn)業(yè)鏈也尚未完善，想要布局這一產(chǎn)業(yè)仍需打通各個(gè)環(huán)節(jié)的技術(shù)壁壘。

沙利文發(fā)布的《核酸藥物市場(chǎng)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展研究報(bào)告》分析指出，包括siRNA藥物和ASO藥物在內(nèi)的研發(fā)挑戰(zhàn)與關(guān)鍵技術(shù)，小核酸藥物面臨如何高效進(jìn)入靶細(xì)胞、釋放到細(xì)胞質(zhì)、高效長(zhǎng)效發(fā)揮作用等問(wèn)題。小核酸藥物研發(fā)過(guò)程中的不同問(wèn)題也需要相應(yīng)的技術(shù)加以解決，而按照小核酸藥物研發(fā)流程的順序，核心技術(shù)分為設(shè)計(jì)、化學(xué)修飾、遞送、合成及制劑技術(shù)，最關(guān)鍵的核心技術(shù)是核酸藥物遞送技術(shù)。藥物遞送在保護(hù)RNA結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。

這也意味著，siRNA藥物研發(fā)平臺(tái)搭建至關(guān)重要，布局siRNA賽道的企業(yè)需要擁有完善siRNA藥物成功的兩大基石，即藥物遞送系統(tǒng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)改造。

此外，在CMC方面，RNA化學(xué)修飾方法要求嚴(yán)格，小核酸藥物與胞內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)合遵循嚴(yán)格的機(jī)制，對(duì)于RNA的修飾需要保持其原有的功能特性；藥物規(guī)模性生產(chǎn)難度也較大。小核酸藥物的生產(chǎn)過(guò)程中，用到的各種原材料和設(shè)備都需要具備大規(guī)模的生產(chǎn)能力才能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化。在擴(kuò)大生產(chǎn)的過(guò)程中需考慮產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量、生產(chǎn)速度和成本等多方面，限制強(qiáng)。解決這些問(wèn)題也成為行業(yè)需要聚焦的方向。

siRNA療法已經(jīng)由過(guò)去僅僅聚焦罕見(jiàn)病已經(jīng)發(fā)展到腫瘤、感染性疾病、慢病等多種疾病領(lǐng)域，為靶向致病基因表達(dá)模式提供了更多選擇，且該類藥物具備可提供長(zhǎng)期療效，可降低基因毒性風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，盡管目前國(guó)內(nèi)藥企布局尚處于臨床階段，但或?qū)⒂幸慌髽I(yè)在這一波核酸藥發(fā)展浪潮中獲得成功，這也需要時(shí)間驗(yàn)證。

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